Se o sistema imune do seu organismo reconhecer a córnea nova como estranha, ele começará a atacá-la, mais especificamente no endotélio, camada de células mais interna da córnea, que normalmente bombeia água para fora da córnea, sendo responsável pela manutenção de sua transparência. Uma vez o endotélio lesado a córnea transplantada retêm água ficando inchada e opacificada. A rejeição acontece na maioria dos casos em um ano da cirurgia, podendo acontecer depois em casos mais raros.